[抗癌日报]-2018第二季度FDA获批新药集锦（一）

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往期抗癌日报回顾

编者按

不知不觉中，2018年已经过半，但是，我们抗癌的脚步一点都没有减慢，癌症精准治疗已经深入人心，即将走进千家万户，每位癌症患者都将有针对自己的治疗方式，越来越多的患者将不再惧怕癌症。各种新型抗癌药物的陆续问世，大大增加了我们战胜癌症的勇气，小编之前统计过一次FDA第一季度批准的抗癌药物，不知道您还记得不，现为您呈上第二季获批的抗癌药！ 

1、卵巢癌、腹膜癌和输卵管癌：rucaparib 

2018年4月6日，FDA批准了一种聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂鲁卡帕尼rucaparib（Rubraca®，Clovis oncologyInc.），用于维持治疗对铂类化疗有完全或部分反应的复发性卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。

该批准基于一项随机、双盲、安慰剂对照试验ARIEL3（NCT01968213），共561例复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，这些患者接受过至少两次铂类治疗并且对最近的铂类化疗有完全或部分反应。患者被随机分配（2：1）至每日两次（n = 372）或安慰剂（n = 189）口服600mg鲁卡帕尼，一直治疗至疾病进展或不可接受的毒性。

用新一代测序法检测肿瘤组织样品以确定DNA是否BRCA突变（tBRCA）。该测试还用于确定基因组杂合性丢失（LOH）的百分比。阳性同源重组缺陷（HRD）状态定义为tBRCA阳性和/或LOH高。对以下三组患者进行分析：所有患者、HRD亚组和tBRCA亚组。

与安慰剂相比，ARIEL3均显示统计学显着改善，所有患者组中位无进展生存期（PFS）为10.8 vs 5.4个月，HRD亚组中位PFS 为13.6 vs 5.4个月，而在tBRCA亚组中位PFS为16.6 vs 5.4个月。最常见的不良反应包括恶心，疲劳（包括虚弱），腹痛/腹胀，皮疹，味觉障碍，贫血，ALT / AST升高，便秘，呕吐，腹泻，血小板减少症，鼻咽炎/ URI，口腔炎，食欲下降和嗜中性白细胞减少症。

FDA还同时批准补充诊断试验FoundationFocusTMCDx BRCA LOH用于肿瘤样本以确定HRD状态。推荐的rucaparib剂量为600 mg（300 mg两片），每天口服两次空腹或不空腹均可。

2、结节性硬化症（TSC）相关癫痫：依维莫司

4 月 10 日，美国 FDA 专门批准诺华旗下 Afinitor Disperz（依维莫司）成为首个被用于治疗 2 岁及以上结节性硬化症（TSC）相关部分性癫痫的药物。结节性硬化症是一种罕见的遗传性疾病，该疾病在全球范围内影响大约 100 万人。大约 85% 的结节性硬化症患者受到癫痫的影响，与结节性硬化症相关的无法控制的癫痫会令患者虚弱。

这家瑞士制药巨头表示，Afinitor Disperz 新适应证的获批解决了一个未满足需求，因为 60% 以上伴有癫痫的结节性硬化症患者已对现有抗癫痫药物产生耐药性。

在临床试验中，这款口服 mTOR 通路抑制剂作为辅助治疗药物时，其与安慰剂相比显著降低了与 TSC 相关的难治性癫痫的发作频次。在随机接受 Afinitor Disperz 治疗的患者中，与基线相比的癫痫发作频次降幅明显较大，低剂量组的降幅为 29.3%，高剂量组的降幅为 39.6%，相比之下，安慰剂组为 14.9%。

诺华肿瘤业务美国执行副总裁 Mallik 称：「我们很高兴，Afinitor Disperz 这次在美国新适应证的获批将对经历部分性癫痫发作的结节性硬化症患者产生重要的影响，癫痫是结节性硬化症患者最令人虚弱的临床表现之一。」这次批准是 Afinitor 在美国第三次获批结节性硬化症相关适应证，这款药物已上市用于治疗某些室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）和肾血管平滑肌脂肪瘤患者。

3、肾癌：纳武单抗+伊匹单抗

4月16日，美国 FDA 批准百时美施贵宝纳武单抗 + 伊匹单抗药物组合作为一线疗法用于治疗晚期肾细胞癌患者。

该批准基于CheckMate 214（NCT02231749），一项随机开放标签试验。先前未接受治疗的晚期RCC患者每3周接受nivolumab（3 mg / kg）加ipilimumab（1 mg / kg），共4次，接着每2周接受一次nivolumab单药治疗（3 mg / kg），或每天50 mg舒尼替尼治疗4周，休息2周。

评估中度或低风险患者的疗效（n = 847）。该试验显示，与接受舒尼替尼治疗的患者（n = 422）相比，接受联合治疗（n = 425）的患者的总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）有统计学显着改善。与舒尼替尼组25.9个月相比，联合组估计的中位OS无法估计。联合治疗组ORR为41.6％，舒尼替尼组为26.5％。尚未建立联合治疗既往未治疗的肾细胞癌伴有风险高的患者的疗效。

最常见的不良反应（报道至少有20％的患者使用该组合）是疲劳，皮疹，腹泻，肌肉骨骼疼痛，瘙痒，恶心，咳嗽，发热，关节痛和食欲下降。

该组合的推荐时间表和剂量为nivolumab，3 mg / kg，接着ipilimumab，1 mg / kg，每三周的同一天给药，共给药四次，然后nivolumab 240 mg/2周或480 mg / 4周。

4、血小板减少症：fostamatinib

4月17日，FDA批准了fostamatinib六水合物（TAVALISSE）用于治疗慢性免疫性血小板减少症（ITP）的成人患者，他们对先前治疗的效果不佳。

批准是基于两项相同的，双盲的安慰剂对照试验，FIT-1（NCT02076399）和FIT-2（NCT02076412），共招募了150名持续或慢性ITP患者，对以前的治疗反应不足，其包括皮质类固醇、免疫球蛋白、脾切除术和/或血小板生成素受体激动剂。患者被随机2：1到fostamatinib（100毫克口服每日两次）或安慰剂24周。一个月后，每日两次口服剂量可升至150毫克。

功效基于稳定的血小板反应（至少在第14至24周的6次访视中的4次至少50×109 / L）。在FIT-1中，18％（n = 9）的接受fostamatinib的患者与0％（n = 0）接受安慰剂的患者（p = 0.03）相比，证实了稳定的血小板反应。在FIT-2中，分别有16％（n = 8）和4％（n = 1）的患者出现稳定的血小板反应（p = 0.26）。在FIT-3（NCT 02077192）扩展研究中，23％（n = 10）新接触fostamatinib的患者观察到稳定的反应。在FIT-1，FIT-2试验和FIT-3延长研究中观察到持久的血小板反应。

fostamatinib治疗的患者最常见的不良反应是腹泻，高血压，恶心，头晕，丙氨酸转氨酶/天冬氨酸转氨酶（ALT / AST）升高，呼吸道感染，皮疹，腹痛，疲劳，胸痛和中性粒细胞减少。在ITP双盲研究中，严重的药物不良反应是发热性中性粒细胞减少，腹泻，肺炎和高血压危象，发生概率为1％。推荐剂量：每天100mg，若两周还没升至50×109 / L，增加药量至150mg。

5、非小细胞肺癌：奥希替尼

4月19日，FDA批准奥希替尼（泰瑞沙，osimertinib）作为EGFR突变（外显子19缺失或外显子21 L858R突变）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗药物。

该批准基于III期FLAURA研究，FLAURA 研究是一项随机、双盲、国际多中心的 III 期临床研究，556名来自亚洲、欧洲和北美洲的EGFR阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌初治患者以1:1的比例随机分配至接受奥希替尼（n = 279）或标准治疗（厄洛替尼或吉非替尼; n = 277）。研究允许稳定中枢神经系统(CNS)转移患者入组，所有患者都存在外显子19缺失或L858R突变。每日口服80mg奥希替尼，标准治疗组每日口服250mg吉非替尼或150mg厄洛替尼。

与目前标准一线治疗（厄洛替尼或吉非替尼）相比，奥希替尼降低了54％的疾病进展风险。在双盲研究中，标准疗法的中位无进展生存期（PFS）为10.2个月，而使用奥希替尼的中位PFS为18.9个月。奥希替尼是第三代不可逆性EGFR-TKI，旨在抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变，并具有抗中枢神经系统转移的临床活性。

6、黑色素瘤：dabrafenib联合trametinib

4月30日，FDA批准dabrafenib和trametinib联合用于辅助治疗患有BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤患者，如FDA批准的测试所检测的那样，并且在完全切除后波及到淋巴结。

批准基于COMBI-AD（NCT01682083），这是一项国际多中心随机双盲安慰剂对照试验，研究了870例伴有BRAF V600E或V600K突变的III期黑色素瘤患者以及局部淋巴结的病理累及。患者随机分配（1：1），每天两次达拉菲尼150 mg，联合一天一次2 mg Trametinib或两次安慰剂，最多1年。

主要疗效结果是无复发生存（RFS）。 RFS定义为从随机化到疾病复发（局部，局部或远处转移），新原发性黑色素瘤或任何原因死亡的时间，以研究者评估的先发生者为准。与接受安慰剂的患者相比，接受联合治疗的患者RFS的改善有统计学意义。数据截止时联合组患者的复发/死亡率较低，为38％（n = 166），而安慰剂组为57％（n = 248）。接受联合治疗的患者未达到估计的中位RFS，而安慰剂组为16.6个月。

最常见的不良反应是发热、疲劳、恶心、头痛、皮疹、寒战、腹泻、呕吐、关节痛和肌痛。导致停药、剂量减少或达拉菲尼剂量中断的不良反应分别发生在25％、35％和66％的患者中，每个人最常见的是发热和发冷。不良反应导致trametinib停药和剂量中断分别发生在24％和54％的患者中，每个人最常见的是发热和发冷。

黑素瘤辅助治疗的推荐剂量为每日口服两次150 mg达拉菲尼，每日口服一次2 mg曲美替尼，直至疾病复发或不可接受的毒性，最多用药1年。

参考

https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm603997.htm

https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm604351.htm

https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm604685.htm

https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm604956.htm

https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm605113.htm

https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm606165.htm

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